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藥品注冊管理辦法（修訂稿）：立項的四個關注點

《藥品注冊管理辦法》（修訂版）在2016年7月25日發出征求意見稿。

　　相對于8年前版本的適用范圍為“在中華人民共和國境內申請藥物臨床試驗、藥品生產和藥品進口，以及進行藥品審批、注冊檢驗和監督管理”，《藥品注冊管理辦法》（修訂稿）征求意見稿（簡稱“修訂稿”，下同）則定義為“在中華人民共和國境內從事藥品注冊及其監督管理”，適用范圍更貼切于文件名稱“藥品注冊管理”。這意味著“修訂稿”更關注藥品注冊管理的本質，亦即從藥品的功能性出發，從法規上引導藥品注冊申請人和食品藥品監管部門在藥品注冊流程中更注重藥品的安全、有效和質量可控。

　　作為具備提出藥品注冊申請能力并能依法承擔民事責任的境內主體或者境外合法制藥廠商，藥品注冊是藥品進入我國市場最重要的準入環節。本次“修訂稿”所修訂的內容非常多，筆者更著重于未來對藥品立項方面的影響以及申請者的應對角度進行淺析。

　　1、藥品安全、有效和質量可控

　　藥物應如何創新？一切將要回歸到臨床價值的體現，創新藥應當具有明確的臨床價值。改良型新藥同樣也看重臨床價值，其應當比原品種具有明顯的臨床優勢。藥品臨床價值的追求歸根到底就是對藥品有效性的追求，而這種追求還不僅僅停留在注冊上市獲批的階段，“修訂稿”認為申請人取得藥品上市許可后，應主動開展上市后的研究工作。

　　此外，“修訂稿”還給予中藥、天然藥物創新藥利好，中藥、天然藥物創新藥在獲得上市許可的同時，可依申請自動獲得中藥品種保護。獲得上市許可的中藥新藥依申請同時獲得中藥品種保護的，停止受理同品種的上市申請。按咸達數據V3.2，中藥新藥生產申報從2013年的42個受理號，跌到2015年的15個受理號，2016年的受理號為0，這意味著中藥、天然藥物創新藥的國內研發激情已經跌到低谷。

　　安全性的要求主要體現在臨床試驗對藥品的安全性驗證，關注保護受試者安全和權益。此外，上市許可人制度對上市安全的要求更高，每年都需要對上一個年度藥品的變更以及上市后的安全性信息等進行匯總并評價分析后制定年度報告。

　　質量可控方面，藥品上市前后的處方工藝、質量要求相一致。“修改稿”新設“上市后變更與延續”章節，并且首次對上市后生產、質控和使用條件的變更進行分級。這意味著藥品的生產監管趨嚴，獲批的產品不僅是注冊的批次過關就好了。而是每一批的產品批次間的質量都是可控的。

　　原料藥和藥物制劑掛鉤是保證藥品安全、有效和質量可控的折中辦法。原料藥申請上市的，需與藥物制劑上市申請或補充申請關聯申報，不受理單獨原料藥上市申請。這將從需求方出發控制原料藥的批文數，避免原料藥過度重復的不必要申報。

　　單獨申請藥物制劑上市的，研究用原料藥必須具有藥品注冊批件，且必須通過合法的途徑獲得。由此，監管部門可以更好地管理化學藥源頭原料藥廠商，一旦發現原料藥壟斷或者質量問題，即可沿線跟蹤問題。

　　唯有數據真實，才能評判藥品是否安全、有效和質量可控。對于報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的處罰增加“已批準上市許可的藥品”項處罰，對其“撤銷藥品批準證明文件，5年內不受理其申請，并處1萬元以上3萬元以下罰款”。

　　綜上所述，藥品研發的風險將會讓企業獨力承擔，企業想要獲得藥品的利潤就要承擔相應的質量和研發風險。企業在立項時，應規避安全無效的藥品；對于臨床療效不能比現有已上市的藥品好的創新項目，也是早點放棄為妙。

　　2、企業關注“審評時限”

　　 “修訂稿”中再無技術審評時限、現場檢查時限和注冊檢驗時限的執行要求，改為“藥審機構每年初向社會公布上一年度各類藥品注冊申請中技術審評、現場檢查和藥品注冊檢驗進展情況與所用時限的統計情況報告，以及預計本年度的各類藥品注冊申請技術審評各環節的時限”，也即是說，這個時限是靠每年預算的。

　　技術審評期限從《藥品注冊管理辦法》（試行）到局令第28號（2007年），大部分的審評時限已經是延長了，例如新藥生產的技術審批在試行版中，定于120日內完成。然而在2007年版的局令第28號時已經延長到150日。本次“修訂稿”沒有相關時限時間表，即使是優先審評，也沒有將《總局關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》所提到的優先審評審批的審評時限放入“修訂稿”。

　　而如果沒有審評時限，企業在做項目判斷時難以正確地做選擇，企業將無法評估藥品研發注冊上市整個項目的時間成本。

　　3、注冊部門在企業的地位越來越重要

　　在藥品研發成本和注冊成本都在提升的大環境下，境內主體或者境外合法制藥廠商對藥品立項會越來越謹慎。藥品注冊的合規與風險評估預計亦會越來越依賴于申請人對藥品注冊法規的理解能力和分析能力。

　　首先，注冊部門必須對項目注冊分類的正確性進行初判。值得注意的是，在上市申請審評審批期間，藥品注冊分類和技術要求不因相同活性成分的制劑在境內外獲準上市而發生變化。

　　其次，注冊部門要根據現時的注冊法律法規對項目提出具體建議。例如該項目是否符合國家鼓勵“以臨床價值為導向”的藥物創新的大方向？是否屬于依法需要加快審評的藥物，從而有望獲得優先審評審批？注冊專員還要根據不同類別的藥品項目分析其注冊重點與風險。

　　最后，注冊部門往往還要參與跨部門溝通的項目。在評估項目成本時，注冊部門和研發部門需要根據項目性質初步設計項目研究內容，并評估整體項目的上市前成本，生產部門評估生產成本，營銷部門提供市場規模數據，最終估算整個項目的投資可行性。

　　4、“注冊專員”，綜合能力要求高

　　 “修訂稿”首次提出注冊專員制度。作為代表申請人負責注冊申請以及與食品藥品監管部門進行溝通，協助申請人合規地開展藥物研制的藥品專員，是個要求綜合能力非常強的崗位，需要具有相應的專業知識，還必須熟悉藥品注冊的法律、法規及技術要求。

　　鑒于中藥和天然藥物、化學藥品、生物制品等臨床試驗申請、上市申請、補充申請的申報資料和要求，藥品注冊后續臨床試驗方案及重大變更、臨床試驗暫停后恢復申請、定期評估報告和年度報告提交的資料和要求，以及生物等效性試驗、說明書和標簽等的備案規定和要求等屬于另行制定部分，注冊專員還需要厘清越來越繁雜的法規文件之間的相互關聯與差異。

　　從公司人力成本和管理的角度出發，企業最終選擇的注冊專員，較有可能是由公司原有負責注冊的人員兼任。然而，“修訂稿”要求的注冊專員能力，遠高于企業現有注冊人員的普遍水平，“修訂稿”要求的注冊專員的職責更是高于公司目前對其工作的授權，因此，企業將要通過修改崗位職責和相關流程應對法律法規的變化。

　　根據“修訂稿”，食品藥品監管部門對報送虛假資料和樣品的申請人和注冊專員建立不良行為記錄，并予以公布。注冊專員出于職業生涯的考慮，將會選擇合規的大企業，這將進一步加速企業的優勝劣汰。GMP飛檢中被曝出問題的很多是內部人員舉報，因此如何對注冊專員管理也是企業需要研究的。